Les projets de recherche de Cécile Voisset à l’Inserm de Brest

Projets de recherche sur la maladie de Parkinson

Cécile Voisset, chercheuse Inserm, groupe PRiME, laboratoire Inserm UMR 1078, Faculté de médecine de Brest.

1-Une nouvelle approche pour réduire le stress mortel provoqué par l’agrégation de la protéine α-Synucléine.

La maladie de Parkinson est une maladie du repliement des protéines : la protéine α-Synucléine change de forme dans le cerveau et acquiert une forte tendance à s’agglomérer sous forme de petits paquets nommés agrégats. Ces agrégats d’α-Synucléine forment les corps de Lewy qui sont typiques de la maladie de Parkinson dans les neurones dopaminergiques. La formation d’agrégats de la protéine α-Synucléine est stressante pour ces cellules du cerveau. Lorsque les cellules sont ainsi stressées à cause de la présence d’agrégats, elles déclenchent un signal (dit signal UPR) qui a pour but de tenter de réduire le stress. Si ce signal atteint son but, le stress sera réduit et la cellule survivra. Si le signal UPR ne fonctionne pas, le stress persistera et la cellule mourra. L’agrégation de l’α-Synucléine provoque la mort des neurones dopaminergiques, qui est responsable de la maladie de Parkinson.

Nous avons identifié trois nouvelles familles de molécules qui atténuent le stress de la cellule et réduisent le déclenchement du signal UPR. Nos résultats préliminaires sont très encourageants car ils suggèrent que certaines de ces molécules permettent aux cellules stressées de survivre.

Les objectifs de notre projet sont maintenant de :

• Valider l’efficacité de toutes ces molécules dans des neurones dopaminergiques qui sont atteints chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Nos premiers résultats sont très encourageants : certaines des molécules que nous avons identifiées sont capables de sauver les neurones dopaminergiques stressés à faible dose.
• Evaluer la capacité des molécules actives à entrer dans le cerveau (passage de barrière hémato-encéphalique),
• Evaluer la toxicité des molécules actives chez l’animal,
• Tester les 2-3 molécules les plus actives dans un modèle pré-clinique de souris atteintes de la maladie de Parkinson.
• Faire entrer une de ces molécules en essai clinique. Cette étape devra être prise en charge par une entreprise pharmaceutique car les essais cliniques présentent un cout très élevé.

Il est particulièrement difficile d’obtenir des financements pour ce type de projet du fait de son caractère exploratoire et donc potentiellement risqué. Le soutien et la confiance des associations de Parkinsoniens et de leur comité d’entente et de coordination (CECAP) ont été essentiels pour le démarrage puis le développement de ce projet de recherche depuis 2018. Grâce aux patients Parkinsoniens, nous avons obtenu des résultats très encourageants qui ont convaincu la Société d’Accélération du Transfert de Technologies (SATT) Ouest Valorisation de la solidité de nos découvertes. La SATT a donc octroyé à mon équipe et à mes collaborateurs chimistes, un financement pour étudier une des 3 familles de molécules que nous avons identifiées. Nos objectifs sont :

• Valider l’efficacité des molécules dans des neurones dopaminergiques,
• Modifier la structure des molécules pour améliorer leur activité,
• Evaluer la capacité des molécules actives à traverser la barrière hémato-encéphalique,
• Evaluer la toxicité des molécules actives chez l’animal,

Ce projet, nommé Amylomed, débutera en juin 2023. S’il produit les résultats escomptés, nous aurons une bonne chance d’obtenir un financement supplémentaire pour effectuer les essais pré-cliniques dans un modèle souris de la maladie de Parkinson.

Notre approche est innovante car elle a pour originalité de s’attaquer aux bases moléculaires de la dégénérescence des neurones dopaminergiques, à savoir l’agrégation de la protéine α-Synucléine, pour le traitement de la maladie de Parkinson pour laquelle seules des solutions thérapeutiques symptomatiques sont disponibles.

2- Identifier un ou des biomarqueurs robustes pour le suivi de l’efficacité d’un traitement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Il n’existe aujourd’hui aucun biomarqueur spécifique permettant de confirmer qu’une personne est atteinte de la maladie de Parkinson, pour suivre l’évolution de sa maladie ou pour mesurer l’efficacité d’un traitement.

En collaboration avec la neurologe I. Viakhireva-Dovganyuk du CHU de Brest et l’équipe d’O. Andréoletti à Toulouse, nous avons pour projet de détecter la présence de la protéine α-Synucléine sous sa forme pathologique agrégée car la présence de cette forme de la protéine est une caractéristique de la maladie de Parkinson. Pour cela, nous allons utiliser une nouvelle méthode nommée RT-QuIC (Real-time quaking-induced conversion). Cette technique permet de détecter la conformation pathologique de protéines pathologiques. Elle a été mise au point pour les protéines Prions PrPSc. Cette technique fonctionne aussi pour les protéines α-synucléines à partir d’échantillons de cerveau de patients et d’animaux modèles. L’équipe de O. Andréoletti (Toulouse) est en cours de mise au point de la technique RT-QUIC pour la détection des protéines l’α-synucléines dans les liquides biologiques hors système nerveux central.

L’objectif de ce projet collaboratif est de détecter l’α-synucléine agrégée pathogène dans les liquides périphériques de patients Parkinsoniens pour l’évaluation de son potentiel comme biomarqueur de la maladie de Parkinson et des maladies apparentées.

Pour répondre à cet objectif, nous allons créer une biocollection de liquides biologiques (sang, urine, larmes) provenant de 80 patients Parkinsoniens suivis par I. Viakhireva-Dovganyuk au CHU de Brest qui seront prélevés tous les 6 mois. Lorsque la technique sera au point sur les liquides biologiques, l’équipe de O. Andréoletti recherchera la présence de la protéine α-Synucléine sous sa forme pathologique agrégée dans les prélèvements stockés au CHU de Brest.

Pour la création de cette biocollection Parkinson, nous allons travailler avec le Centre d’Investigation Clinique (CIC-Inserm 1412) du CHRU de Brest qui sera en charge de prélever les patients, de traiter les échantillons, de les stocker et de les envoyer à Toulouse. O. Andréoletti et moi recherchons actuellement des financements pour mettre en place ce projet avec le CIC.